在藥物分子中引入F元素，可以很好地改變其理化和生物學(xué)性質(zhì)。因此，選擇性不對稱合成C-F鍵一直以來都是備受關(guān)注的熱點。親電型的含氟反應(yīng)砌塊（F+），比如說Selectfluor、N-F吡啶鹽類、NFSI等，已被廣泛的應(yīng)用于含氟手性中心的合成中，這類反應(yīng)大多數(shù)是通過烯醇式互變異構(gòu)得到α-F取代的羰基化合物。此外，烯烴與能產(chǎn)生F+的分子的選擇性氟化也是構(gòu)建含氟手性中心的重要方法。近，來自哈佛大學(xué)Eric N. Jacobsen教授（點擊查看介紹）課題組報道了以親核性的F-為氟化試劑的不對稱氟化反應(yīng)。（Enantioselective, Catalytic Fluorolactonization Reactions with a Nucleophilic Fluoride Source. J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 13858-13861. DOI: 10.1021/jacs.6b09499）

已有文獻報道親電性的氟化試劑與烯烴反應(yīng)，以中等到較高的不對稱選擇性得到環(huán)外氟甲基取代的γ-丁內(nèi)酯（Scheme 1，上圖）。作者希望通過高價碘試劑催化可以得到親核性的F-，其可以作為構(gòu)建手性C-F中心的一個補充，不對稱地合成F取代內(nèi)酯（Scheme 1，下圖）。

Jacobsen課題組近剛報道了使用HF-吡啶（pyr.9HF）作為親核性氟源，間氯過氧苯甲酸（mCPBA）為氧化劑，芳基碘化物催化烯烴得到立體選擇性的1,2-二氟產(chǎn)物（JACS, 2016, 138, 5000）；以及在同樣的催化體系下，使用不同的烯烴底物得到1,1-二氟產(chǎn)物（Science, 2016, 353, 51，點擊閱讀相關(guān)）。作者設(shè)想在恰當(dāng)位置取代的具有弱親核性的基團（如o-硝基，Scheme 2）可以置換中間體I中的芳基碘，形成不穩(wěn)定的橋連中間體II，之后與F發(fā)生取代反應(yīng)，得到反式產(chǎn)物。這種鄰位參與的反應(yīng)暗示，如果苯乙烯的鄰位含有其他親核性的基團（如酯基或者羧基），可能得到氟化內(nèi)酯化產(chǎn)物（Scheme 2）。這條路徑可以得到含氟的手性中心，其具有新得到了兩個位于順式的化學(xué)鍵，這與原位溴代/碘代內(nèi)酯化反應(yīng)的構(gòu)象是不同的。

作者使用苯甲酸甲酯衍生物1a作為底物進行反應(yīng)條件的篩選，對多種具有手性的芳基碘的催化活性進行了評估（2a-2d），這類化合物在烯烴的不對稱氧化反應(yīng)中得到了很好地應(yīng)用（Table 1）。產(chǎn)物3的構(gòu)型也通過X-ray晶體衍射分析確定為順式產(chǎn)物，這與Scheme 2中推測的機理吻合。2c與2d的催化活性要比2b和2a高很多；改變酯基的取代基部分，雖然游離羧酸也可以反應(yīng)，但是甲酯的活性。

在底物普適性的研究中，對于芳環(huán)上的取代基，烷基、鹵素、三氟甲氧基在4、5、6-位取代時，反應(yīng)都有很好的容忍性，得到了80-96%的ee值；但是當(dāng)?shù)孜锖懈鼜娢娮有缘娜谆Ⅴセ鶗r，反應(yīng)的產(chǎn)率和對映選擇性都有所降低。在所有的條件中，得到的產(chǎn)物都是單一構(gòu)型的異構(gòu)體。對于含有不同取代基的β-苯乙烯底物，總的來說，不同大小和官能團的取代基對于反應(yīng)不對稱選擇性影響不大，收率會有所改變。對于有一定親核性的醚和氰基，雖然其可能因為鄰位參與的作用對反應(yīng)有所影響，但是ee值并無太多的降低。

同樣的烯基底物，分別同親核性和親電性的氟化試劑反應(yīng)，結(jié)果得到結(jié)構(gòu)差別很大的產(chǎn)物。1d與親電性的氟化試劑反應(yīng)，所得到的產(chǎn)物具有較差的對映選擇性；其在本文所采用的條件下，可以高立體選擇性地引入C-F手性中心，提供了一種新的催化途徑（Scheme 3）。

小結(jié)：

Jacobsen課題組發(fā)展了一種以HF-吡啶為親核性氟化試劑，高立體選擇性地合成4-氟代異色酮類化合物。通過易制備的手性芳基碘催化苯乙烯類底物，構(gòu)建手性C-F中心，進一步的機理研究正在進行中。