雖然我們近常看到一些關(guān)于氟化物的負(fù)面新聞，比如由其造成的環(huán)境污染，以及氟化聚合物對(duì)人體的潛在危險(xiǎn)（相關(guān)閱讀：美國(guó)FDA禁止3種全氟代化合物用于食品包裝材料）。不過(guò)，其實(shí)大可不必談“氟”色變。氟是元素周期表中電負(fù)性的原子，在有機(jī)和藥物化學(xué)中都有廣泛的應(yīng)用。實(shí)際上，用氟取代氫往往可以提高藥物的生物活性，而且由于碳氟鍵很強(qiáng)，更能耐受體內(nèi)的代謝化學(xué)環(huán)境。為此，許多化學(xué)家都熱衷于制造藥品的氟化衍生物。不過(guò)，對(duì)于某些有機(jī)化合物來(lái)說(shuō)，很難獲得其功能化的氟代物。

近，瑞士的蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)室的化學(xué)家Jakub Saadi和Helma Wennemers研發(fā)出了一種具有通用性的仿生方法，利用氟丙二酸半硫酯（fluoromalonic acid half thioesters，F(xiàn)-MAHT）作為氟代乙酸酯的替代物，從而使對(duì)映選擇性的羥醛縮合反應(yīng)得以進(jìn)行，使得氟代乙酸酯可以有選擇性地添加到有機(jī)化合物上。他們的研究成果發(fā)表在《Nature Chemistry》上。（Enantioselective aldol reactions with masked fluoroacetates. Nature Chemistry, DOI: 10.1038/nchem.2437）

醋酸酯是許多天然產(chǎn)物和藥品分子中一種常見(jiàn)的結(jié)構(gòu)模塊，包括他汀類藥物和多聚乙酰。對(duì)一般的藥物來(lái)說(shuō)，獲得其氟代化合物的一種方法是使用氟代乙酸酯作為構(gòu)建模塊，因?yàn)槠浞磻?yīng)性與醋酸酯非常相似。但問(wèn)題來(lái)了，氟代乙酸酯的羥醛縮合反應(yīng)往往生成外消旋混合物的產(chǎn)物。對(duì)于藥物分子，手性對(duì)于其生物相容性至關(guān)重要。外消旋混合物中含有的左旋和右旋分子通常很難被分離。因此，理想的情況是這種氟代乙酸酯的反應(yīng)本身具有對(duì)映選擇性。

Saadi和Wennemers設(shè)計(jì)的策略是使用Meldrum酸，即丙二酸環(huán)(亞)異丙酯為前體，以產(chǎn)生F-MAHT。Meldrum酸是剛性環(huán)結(jié)構(gòu)，氟可以通過(guò)三個(gè)步驟取代Meldrum酸上兩個(gè)羰基之間的氫原子。然后，此化合物與甲硅烷基化苯硫酚反應(yīng)，經(jīng)歷一個(gè)親核開環(huán)反應(yīng)，產(chǎn)生甲硅烷基酯中間體，再被水解為F-MAHT。

F-MAHT代替氟代乙酸酯用于羥醛縮合反應(yīng)的優(yōu)勢(shì)在于：它允許溫和并有選擇性的反應(yīng)條件，以及不斷產(chǎn)生二氧化碳?xì)怏w，從而驅(qū)動(dòng)化學(xué)反應(yīng)朝向產(chǎn)物方向移動(dòng)。此外，使用奎尼丁脲催化劑將可以控制F-MAHT的哪一面與醛發(fā)生反應(yīng)。化學(xué)家們又優(yōu)化了該反應(yīng)的條件，他們能夠通過(guò)F-MAHT衍生物與各種芳族和脂族醛的反應(yīng)，在控制對(duì)映選擇性的前提下得到多種氟代醛醇產(chǎn)品。

他們用這種方法進(jìn)行了阿托伐他?。⑵胀祝┓愃莆锏暮?jiǎn)短全合成，不僅得到了預(yù)期產(chǎn)物，還達(dá)到了30％的總產(chǎn)率。其中關(guān)鍵一步涉及F-MAHT羥醛縮合反應(yīng)和還原到氟代醛中間產(chǎn)物的過(guò)程。通過(guò)這個(gè)實(shí)驗(yàn)，他們證明了F-MAHT也可以替代氟代乙醛。 氟代乙醛具有高度反應(yīng)性，會(huì)產(chǎn)生一堆復(fù)雜混合物，Saadi和Wennemers的方法克服了這個(gè)問(wèn)題。

正如其他一些化合物，例如氫化可的松的氟化物版本顯示出了增強(qiáng)的生物活性（10倍以上），化學(xué)家們希望這種機(jī)制將為眾多其他含氟醫(yī)藥的研發(fā)開辟新的道路，以期提高藥物性能。