前藥設計/發(fā)現(xiàn)一般是通過改善化合物的溶解度和/或通透性來實現(xiàn)，改進其ADME性質(zhì)，提高生物利用度或增強靶向輸送。對2016年公布的100余個重磅藥物統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，有9個藥物分子為前藥(如下表所示)，占比小于10%。這些前藥在人體內(nèi)主要是被酶促水解或者磷酸化后形成活性代謝物。據(jù)預測，9個藥物中大多數(shù)的銷售額都會下降，主要原因還是仿制藥的進入和療效更優(yōu)藥物的上市。

Sofosbuvir/索非布韋(商品名Sovaldi)是一種核苷酸類前藥，經(jīng)肝細胞多種酶(如CatA / NDPK等)代謝形成有藥理學活性的尿嘧啶類似物三磷酸(GS-461203，結(jié)構(gòu)如下)，靶向NS5B聚合酶的保守核苷酸結(jié)合袋并終止鏈聚合反應，從而達到抑制HCV病毒RNA復制的目的。但去年以FDA黑框警告其存在乙肝(HBV)復發(fā)的風險，同時，來自Harvoni / Viekira Pak / Zepatier等的競爭，使得索非布韋銷售黃金期只有三四年，也算是新藥研發(fā)史上濃墨重彩的一筆。

Sofosbuvir前藥活性代謝物GS-461203

芬戈莫德

Fingolimod/芬戈莫德(商品名Gilenya)是一種神經(jīng)鞘氨醇1-磷酸受體調(diào)節(jié)劑(Sphingosine-1-phosphate receptor-1 Modulator)，適用于復發(fā)性多發(fā)性硬化癥患者的，來減少臨床惡化的頻數(shù)和延緩身體殘疾的加重。具有親脂性的芬戈莫德前藥經(jīng)口服吸收進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)后，通過sphingosine kianse(鞘氨醇激酶)快速磷酸化，得到生物活性物質(zhì)(S)-Fingolimod-phosphate對映體(結(jié)構(gòu)如下)，能與神經(jīng)鞘氨醇1-磷酸受體1，3，4和5高親和力結(jié)合，阻斷淋巴細胞從淋巴結(jié)出入的能力，減低外周血中淋巴細胞數(shù)。

Fingolimod前藥活性代謝產(chǎn)物Fingolimod-phosphate

阿比特龍醋酸酯

Abiraterone acetate/阿比特龍醋酸酯(商品名為Zytiga)是一種17α-羥化酶/C17，20-裂解酶抑制劑(Cytochrome P450 17 inhibitor，CYP17)，適用于與潑尼松聯(lián)用為既往接受含多烯紫杉醇(docetaxel)化療轉(zhuǎn)移去勢難治性前列腺癌患者(CRPC)。阿比特龍醋酸酯前藥是一種親脂性化合物(滲透性高)，其辛醇-水分配系數(shù)為5.12 (Log P)且特別不溶于水，在體內(nèi)則通過酯酶水解為有活性的阿比特龍(結(jié)構(gòu)如下)，抑制CYP17，CYP17在睪丸、腎上腺和前列腺腫瘤組織中表達且為雄激素生物合成所需酶。隨著療效更優(yōu)的CRPC藥物進入(如Xtandi)和仿制藥的競爭，阿比特龍的市場份額預計在未來幾年會逐步下滑。

圖片Abiraterone前藥水解后的活性代謝物

賴右安非他明

Lisdexamfetamine/賴右安非他明(商品名為Vyvanse)曾于2007年被批準用于6～12歲的ADHD兒童患者，第二年就被FDA批準用于成人注意缺陷與多動障礙(ADHD)，是獲準的用于成人ADHD患者的一日一次用藥的前藥型(安非他明和賴氨酸構(gòu)成)中樞神經(jīng)興奮劑。該品口服后在胃腸道內(nèi)被迅速吸收進血液，然后被酯酶水解為右旋安非他明(Dextroamphetamine，結(jié)構(gòu)如下)發(fā)揮作用。該藥因刺激CNS系統(tǒng)被FDA貼上黑框警告，提示濫用和依賴的風險，期間需密切監(jiān)測相關(guān)癥狀。

氯吡格雷

Clopidogrel/氯吡格雷(商品名為Plavix)口服吸收迅速，2h可觀察到藥效，用于預防動脈粥樣硬化血栓形成事件。噻吩并吡啶類藥物基本都是前藥，需要在體內(nèi)經(jīng)過肝臟細胞色素P450酶系(CYP450)代謝轉(zhuǎn)化成活性代謝產(chǎn)物后再起作用。先是噻吩并吡啶母核被氧化形成無活性的2位氧化中間體，然后開環(huán)形成活性代謝產(chǎn)物，此處為R-130964(結(jié)構(gòu)如下)，其中CYP2C19與CYP3A4 在活性中間體的形成過程中起重要作用。R-130964是一種血小板聚集抑制劑，選擇性地抑制二磷酸腺苷(ADP)與它的血小板受體的結(jié)合及繼發(fā)的ADP介導的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復合物的活化，因此可抑制血小板聚集。

Clopidogrel前藥活性代謝物R-130964

奧美沙坦酯

Olmesartan medoxomil/奧美沙坦酯(商品名為Benicar)在胃腸道吸收過程中被水解為活性成分Olmesartan/奧美沙坦(結(jié)構(gòu)如下)。奧美沙坦能夠選擇性阻斷AT1亞型血管緊張素Ⅱ受體，從而阻斷血管緊張素Ⅱ的縮血管作用，使血管舒張，從而發(fā)揮強大的降壓作用。但FDA對該藥也有黑框警告，因其對腹中的胎兒造成損傷或致死被禁用于孕婦。隨著仿制藥的進入，該藥的銷售額已逐漸下滑。

達比加群酯

Dabigatran etexilate/達比加群酯(商品名為Pradaxa)是一種直接凝血酶抑制劑，適用于在有非瓣膜性房顫患者中減低卒中和全身性栓塞風險?？诜o藥后，達比加群酯前藥滲透性較強，胃腸吸收后被酯酶催化水解為主要活性成分達比加群/Dabigatran(結(jié)構(gòu)如下)，這也是其主要代謝反應，達比加群的生物利用度約為6.5%。達比加群不是CYP450 酶系的底物、抑制劑或誘導劑，其既可阻斷游離型凝血酶，也可阻斷血凝塊結(jié)合型凝血酶。

Dabigatran etexilate前藥活性代謝物Dabigatran

替諾福韋酯

Tenofovir disoproxil/替諾福韋酯(商品名為Viread)是一種核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，用于HIV、HBV感染。通透性較高的替諾福韋酯前藥經(jīng)口服吸收后在細胞內(nèi)合成轉(zhuǎn)化為活性成分替諾福韋雙磷酸(結(jié)構(gòu)如下)，可通過直接競爭性地與天然脫氧核糖底物相結(jié)合而抑制病毒聚合酶，及通過插入DNA中終止DNA鏈發(fā)揮作用。替諾福韋酯的銷售額也將在未來幾年大幅下降，這歸因于組合藥物(如均含替諾福韋的Truvada和Atripla)更好的療效和便利性，以及去年FDA批準的乙肝新藥Tenofovir alafenamide (Vemlidy，25mg)，與規(guī)格為300mg的Viread相比，只需要少于十分之一的劑量便可獲得相似的抗病毒效用。

Candesartan cilexetil/坎地沙坦酯在體內(nèi)迅速被水解成活性代謝物Candesartan/坎地沙坦(結(jié)構(gòu)如下)，坎地沙坦為血管緊張素II AT1受體拮抗劑，通過與血管平滑肌AT1受體結(jié)合而拮抗血管緊張素II的血管收縮作用，從而降低末梢血管阻力，用于原發(fā)性高血壓。該藥在2011年達到40億美元的銷售額，近年逐步下滑至10億美元，主要原因依舊是2012年以來仿制藥的大舉進入。

以上重磅藥物的前藥分子均屬于化學小分子類別，當然了，抗體偶聯(lián)藥物(ADC)如Trastuzumab emtansine也屬于前藥范疇，但還未有達到重磅藥物級別的ADC藥物出現(xiàn)。前藥的設計方式多種多樣，部分如下圖所示，實際應根據(jù)項目/課題具體PK/PD等問題進行定奪是否選擇前藥開發(fā)(如–COOH / –SH / –OH / –PO(OH)2 / –NH / –C=O等功能基需要下圖所示的載體)，一般達到BCS分類中的高溶高滲目的。同時還應考慮體內(nèi)代謝情況，如上述的索非布韋和替諾福韋酯，其活性產(chǎn)物經(jīng)過多步代謝產(chǎn)生，這也是靶向藥物的篩選與前藥發(fā)現(xiàn)的一個問題，即我們常規(guī)在化合物庫中尋找有活性的分子，被排除的非活性的子就可能存在假陰性，即未考慮代謝等情況。